Atklājumi.lv

Nobela prēmija fizioloģijā un medicīnā - 2009

Prēmiju fizioloģijā un medicīnā šajā gadā atkal - nu jau trešo gadu pēc kārtas - iegūst trīs zinātnieki. Tā ir "pasniegta par atklājumu, kā telomēri un telomerāzes ferments aizsargā hromosomas". Cilvēki, kas atklāja telomerāzi un šī fermenta nodrošināto hromosomu aizsardzību pret saīsināšanos, dzīvo un strādā ASV. Tā ir Elizabete Blekbērna (Elizabeth H. Blackburn) no Kalifornijas universitātes Sanfrancisko, Kerola Greidera (Carol W. Greider) no Džonsa Hopkinsa Universitātes Medicīnas skolas un Džeks Šostaks (Jack W. Szostak) no Hārvarda medicīnas skolas.

Elizabete Blekbērna piedzima ārstu ģimenē 1948. gadā Austrālijā - Hobartā, Tasmānijas galvaspilsētā. Kad viņa bija skolniece, viņas ģimene pārbrauca uz Melburnu, kur Blekbērna mācījās Melburnas universitātē koledžā un maģistrantūrā. Vēlāk viņa iestājās Kembridžā aspirantūrā un tur ieguva doktora grādu. Pēc tam Blekbērna divus gadus strādāja Jēla universitātē, bet tad (1978. gadā) pārgāja uz Kalifornijas universitāti Bērklijā, kur arī veica savus svarīgākos atklājumus, kas saistīti ar telomerāzi. 1990. gadā viņa devās uz citu tās pašas milzīgās universitātes filiāli - uz Kalifornijas universitāti Sanfrancisko, kur strādā vēl līdz šai dienai. Turklāt viņa ir arī līdzstrādniece Solka Institūtā (Salk Institute) Sandjego, kā arī no 2002. līdz 2004. gadam ir darbojusies Prezidenta bioētikas padomes sastāvā. Viņas izslēgšana no šīs padomes tiek saistīta ar Blekbērnas nostāju jautājumā par embrionālo cilmes šūnu pētījumiem, kas nepatika Džordža Buša-juniora administrācijai, kura bija izteikusi veto šo patiešām svarīgo pētījumu finansēšanai. Šī gada aprīlī Blekbērna tika izvēlēta par Amerikas Onkoloģisko pētījumu asociācijas (American Association for Cancer Research) prezidenti un nākošajā gadā viņai būs jāvada šī asociācija.

Kerola Greidera piedzima 1961. gadā Sandjego (Kalifornijas štatā). 1983. gadā viņa ieguva bakalaura grādu Kalifornijas universitātē Santa-Barbarā, tad pārgāja uz Kalifornijas universitāti, kurā par viņas zinātnisko vadītāju kļuva Elizabete Blekbērna. Jau 1985. gadā žurnālā Cell bija nopublicēts Greideras un Blekbērnas raksts, kas vēstīja par telomerāzes atklāšanu. 1987. gadā ieguvusi doktora grādu, Greidera kļuva par līdzstrādnieci Kouldspringhārboras Laboratorijā (Cold Spring Harbor Laboratory), bet 1997. gadā pārgāja uz Džonsa Hopkinsa Universitāti, kur vēl šodien strādā par profesori. Laboratorija, ko vada Kerola Greidera, turpina telomēru un telomerāzes pētījumus.

Džeks Šostaks dzimis 1952. gadā Londonā. Drīz pēc tam viņa vecāki pārbrauca uz Monreālu, kur viņš mācījās Makgila Universitātes koledžā un 1972. gadā kļuva par pilntiesīgu bakalauru. Doktora grādu viņš saņēma 1977. gadā Kornela universitātē, kur palika vēl divus gadus. Tad viņš pārgāja uz Hārvarda medicīnas skolu, kur strādā vēl šodien par ģenētikas nodaļas profesoru. Līdztekus Hārvardai Šostaks ir līdzstrādnieks vēl divās iestādēs - Masačūsetsas hospitālī (Massachussets General Hospital) un Hovarda Hjūza Medicīnas institūtā (Howard Hughes Medical Institute). Papildus telomerāzes atklāšanai Šostaks pirmais sintezēja mākslīgas rauga hromosomas. Šādu mākslīgo hromosomu radīšana ir radusi plašu pielietojumu dzīvnieku gēnu kartēšanā, kā arī gēnu inženierijas tehnoloģiju attīstībā. Šobrīd Šostaka laboratorija Hārvardā nodarbojas galvenokārt ar jautājumiem, kas saistīti ar dzīvības izcelšanos, kā arī strādā dzīvu šūnu mākslīgās sintēzes jomā.

Telomēri - hromosomu beigu posmi, kas sastāv no atkārtotām nukleotīdu secībām - tika atklāti 20. gadsimta piecdesmitajos gados. Telomērus var ieraudzīt pat gaismas mikroskopā: šūnas, kas gatavojas dalīties vai jau dalās, jāiekrāso tā, lai telomēri atšķirtos pēc krāsas no katras hromosomas centrālajām daļām. Telomēri ir atrodami tikai eikariotos (organismos ar kodoliem to šūnās), bet baktērijām un arhejām hromosomas ir savītas gredzenā un ir bez telomēriem. Šie hromosomu beigu posmi nesatur gēnus - telomēros ierakstītā informācija netiek pārnesta uz matricu RNS un neko nekodē. Un informācija šajos telomēros ir niecīga, jo tie sastāv no atkārtotām dažu nukleotīdu secībām. Šīs secības ir diezgan vienveidīgas. Piemēram, visiem mugurkaulniekiem, kā arī daudzām sēnēm un protistiem tā vienmēr ir CCCTAA, bet augstākajiem augiem, acīmredzot, vienmēr CCCTAAA.

Sākotnēji telomēru funkcijas nebija zināmas, kā arī nebija zināma arī tos veidojošo nukleotīdu secība. Piecdesmito gadu beigās tika atklāts DNS-polimerāzes ferments, kas nodrošina DNS molekulas replikāciju. Lai uzsāktu darbību, šim fermentam jāpievienojas cita fermenta sintezētajam praimeram - īsam, uz DNS novietotam RNS fragmentam, kas vēlāk tiek aizvākts prom. Turklāt DNS-polimerāze var virzīties pa DNS ķēdīti tikai vienā virzienā - no 5'-gala uz 3'-galu. Tā rezultātā DNS-polimerāze nevar nokopēt pilnīgi visu DNS molekulu - jo vienā no galiem, pie kura tā pievienojusies, jāpaliek nenokopētam fragmentam. Tam pirmoreiz, neatkarīgi viens no otra, uzmanību pievērsa divi cilvēki - Aleksejs Olovņikovs (Оловников А.М. 1971. Принцип маргинотомии в матричном синтезе полинуклеотидов // Доклады АН СССР. Т. 201. С. 1496-1499; Olovnikov A.M. 1973. A theory of marginotomy. The incomplete copying of template margin in enzymic synthesis of polynucleotides and biological significance of the phenomenon // Journal of Theoretical Biology. V. 41. P. 181-190) un Džeims Votsons (Watson J.D. 1972. Origin of concatemeric T7 DNA // Nature New Biology. V. 239. P. 197-201). Izrādījās, ka hromosomām nenokopējamo beigu posmu dēļ katrā šūnas dalīšanās reizē būtu jāsaīsinās. Votsons piedāvāja variantu, kā šo problēmu varētu risināt bakteriofāgi, kuru DNS arī nav savīta gredzenā, bet Olovņikovs aprakstīja, kā to varētu risināt eikarioti, un izvirzīja hipotēzi par tāda fermenta eksistenci, kas hromosomu galiem pievieno atkārtotās secības. Viņš arī pieņēma, ka šī fermenta darbības regulācijai jābūt ļoti nozīmīgai organisma novecošanas procesā (jo hromosomu beigu posmi šūnai daloties pakāpeniski saīsinās un tieši tāpēc, kā uzskata Olovņikovs, normālas somatiskās šūnas var dalīties tikai galīgu skaitu reižu) un ka šī regulācijas procesa kļūmes var būt par iemeslu nekontrolētam ļaundabīgo audzēju šūnu dalīšanās procesam.

Drīzumā vairāku organismu telomēros tiešām atklāja atkārtotas secības. Eksperimenti, kas tika veikti Džeka Šostaka laboratorijā Hārvardas medicīnas skolā, parādīja, ka sveši DNS fragmenti, kas ievietoti rauga šūnās, ir spējīgi replicēties, taču, atšķirībā no paša rauga DNS, šūnās, kas dalās, pastāv neilgi. Elizabete Blekbērna, kas bija aspirante Kembridžā, apguva tolaik izstrādātās DNS sekvencēšanas (DNS secības nolasīšanas) metodes un vēlāk Jēlā noskaidroja, kāda tieši secība atkārtojas hromosomu galos infuzorijai Tetrahymena thermophila (tā bija CCCCAA). Satikušies konferencē 1980. gadā, Šostaks un Blekbērna iecerēja kopīgu eksperimentu, kura rezultāti norādīja uz to, ka tieši telomēri aizsargā attiecīgās rauga hromosomas no degradācijas daudzkārtējas šūnu dalīšanās rezultātā. Pētnieki pievienoja fragmentus ar atkārtotu nukleotīdu secību, kas bija atklāti infuzorijām, nelieliem svešas DNS fragmentiem un ievietoja iegūtās molekulas rauga šūnās. Šīs molekulas rauga šūnās veiksmīgi replicējās kopā ar paša rauga hromosomām, turklāt to beigu posmos gala rezultātā parādījās atkārtotā nukleotīdu secība, kas raksturīga paša rauga telomēriem. Šo rezultātu publikācija žurnālā Cell bija pirmais darbs, kas eksperimentāli parādīja telomēru aizsargfunkciju.

Šostaks un Blekbērns, sekojot Olovņikovam, pieņēma, ka telomēru pieaudzēšanu nodrošina kāds konkrēts ferments. Tika uzsākti šī fermenta meklējumi. 1984. gadā to pirmoreiz spēja izdalīt Kerola Greidera, kas toreiz vēl bija studente un strādāja Elizabetes Blekbērnas vadībā. Rakstā, kas arī publicēts žurnālā Cell, Greidera un Blekbērna pirmoreiz aprakstīja viņu atklātā fermenta īpašības un nosauca to par telomerāzi. Pētot šo fermentu, viņi atklāja tā sastāvā esošo RNS fragmentu, uz kura matricas tad arī tiek sintezētas atkārtotās nukleotīdu secības, ko telomerāze pievieno hromosomu beigu posmiem. Šis atklājums tika aprakstīts rakstā, kas tika publicēts žurnālā Nature.

Turpmākie pētījumi, kurus veica Blekbērna un Šostaka laboratorijās, parādīja, ka šūnas bez telomerāzes agri vai vēlu pārtrauc dalīties un mirst. Savukārt daudziem vēža šūnu tipiem, tieši pretēji, piemīt paaugstināta telomerāzes aktivitāte, kas veicina to nekontrolētu dalīšanos un ļaundabīgo audzēju veidošanos. Telomēri izrādījās svarīgs faktors gan novecošanas, gan vēža veidošanās regulācijā - tieši tā, kā bija paredzējis Olovņikovs. Šobrīd jau ir izstrādāti un tiek pārbaudīti ārstnieciskie preparāti, kas, iespējams, ļaus cīnīties ar daudzām vēža formām tieši pateicoties telomerāzes aktivitātes nomākšanai vēža šūnās.

Ar telomerāzes darbību saistīta arī iedzimtās diskeratozes attīstība (dyskeratosis congenita) - tā ir reta, iedzimta slimība, kas izraisa priekšlaicīgu ādas novecošanos. Šīs slimības simptomi ir saistīti ar traucējumiem telomēru garuma regulācijā. Iedzimto diskeratozi pagaidām neprot ārstēt, taču tālākie pētījumi var palīdzēt atrast metodes, kā apturēt tās attīstību.

Kaut arī telomēru darbības vispārīgais princips jau ir skaidrs, vēl ir jānoskaidro daudzas svarīgas nianses - piemēram, regulācijas mehānismi, kas neļauj telomēriem neierobežoti augt un nosaka to saīsināšanos novecojušās šūnās. Kas attiecas uz telomēru nozīmi novecošanās procesā, arī šeit daudz kas nav skaidrs, kaut arī to saīsināšanās tiešām ir raksturīga novecojošām eikariotu šūnām.

Saskaņā ar Alfrēda Nobela mantojumu, katru prēmiju var sadalīt ne vairāk kā trim zinātniekiem. Žēl, ka šo prēmiju saņēmušo skaitā nebija arī Olovņikovs, kas paredzēja apbalvoto atklājumu. Un tomēr - Blekbērna, Greidera un Šostaks, kas veltījuši daudzus gadus veiksmīgiem eksperimentāliem telomēru un telomerāzes pētījumiem, nešaubīgi ir šī apbalvojuma cienīgi.

Šajā gadā vienu Nobela prēmiju pirmo reizi vēsturē sadalīja divas sievietes. To vidū, kas šodien pēta telomērus, sieviešu ir neparasti daudz. Iespējams, ka tas nav nejauši: Elizabetes Blekbērnas un Kerolas Greideras piemērs - viņas atklāja telomerāzi un noskaidroja šī fermenta struktūru - iedvesmo citas sievietes turpināt pētījumus šajā jomā.

Galvenie avoti:

1) Alison Abbot. Chromosome protection scoops Nobel // Nature News. Published online 7 October 2009.
2) Gretchen Vogel. Three Americans win Physiology or Medicine Nobel // ScienceNOW Daily News. Published online 5 October 2009.
3) The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2009 (paziņojums Nobela prēmijas komitejas vietnē).

Sk. arī:
1) Atrasts līdzeklis pret bezgalīgu vēža šūnu dalīšanos, «Элементы», 08.04.2005.
2) Nobela prēmija fizioloģijā un medicīnā - 2008., «Элементы», 09.10.2008

Pjotrs Petrovs

Ilmāra Cīruļa tulkojums

Raksts pārpublicēts no elementy.ru