Atklājumi.lv

Neitronu-bora staru terapija: vai iespējama efektīva audzēju apstarošana bez blakusparādībām?

Jaunu, drošu un efektīvu vēža ārstēšanas metožu atrašana, kā arī šobrīd klīniski pielietotās ķīmijterapijas un jonizētā starojuma smago blakusparādību novēršana, kā zināms, ir viens no galvenajiem 21. gadsimta I puses medicīnas zinātnes uzdevumiem. Kā viens no iespējamajiem šo problēmu risinājumiem varētu kļūt pagaidām attīstības stadijā esošā neitronu-bora staru terapija. Par jauniem panākumiem bora transporta aģentu izstrādē un veiksmīgiem apstarošanas eksperimentiem ar pelēm vēstī žurnāla PNAS 27. marta numurā publicētais Misūri universitātes (ASV) pētnieku raksts "Boron neutron capture therapy demonstrated in mice bearing EMT6 tumors following selective delivery of boron by rationally designed liposomes".

1935. gadā, drīz pēc tam, kad sers Džeimss Čedviks 1932. gadā atklāja neitronu (1), H. J. Teilors pierādīja, ka metaloīda bora-10 kodoli var uztvert zemas enerģijas neitronus. Noskaidrojās, ka, neitronam, ar lielu šķērsgriezuma laukumu ietriecoties bora-10 kodolā, tas, kļūst par boru-11 un, ierosinātajam atoma kodolam sabrūkot, izstaro hēlija-4 (alfa daļiņas) un litija-7 jonus. Savukārt, 1936. gadā Franklina institūta Pensilvānijā zinātnieks G. L. Lokers aptvēra šīs reakcijas terapeitisko potenciālu un izteica ideju, ka neitronu uztveršanu borā - pareizāk sakot, šajā procesā emitēto starojumu varētu izmantot vēža ārstēšanai. Atsevišķi ne bors, ne neitroni nekādu iespaidu uz vēzi neatstāj. Taču, darbojoties binārā sistēmā, to iedarbība uz audzēja šūnām ir letāla. Tomēr, ņemot vērā atbrīvojušos smago daļiņu īso trajektoriju (5–9 μm; kas apmēram atbilst šūnas diametram), bioloģiski bojājumi notiek tikai tur, kur atrodas šūnas ar boru-10. Līdz ar to, ja boru būtu iespējams aiztransportēt tikai uz vēža šūnām, varētu izvairīties no plašākiem radiācijas izraisītiem bojājumiem un smagām blakusparādībām, no kādām lielākā vai mazākā mērā parasti cieš jonizētā starojuma terapijas pacienti.

Pirmie eksperimenti praktisku tehnoloģiju izstrādē sākās 1950. gados, kad, kā bora transportaģentu izmantojot boraku, amerikāņu pētnieki mēģināja ar šo metodi izārstēt īpaši agresīvās smadzeņu multiformās glioblastomas. Tika apsvērtas iespējas izmantot arī radioaktīvos izotopus, kā piemēram urānu-235. Tomēr noskaidrojās, ka urāna apjoms, kāds būtu nepieciešams sekmīgai neitronu terapijai, ir pārlieku toksisks cilvēka organismam.

Aplūkojamā raksta autori uzskata, ka neitronu-bora terapijas vajadzībām noderīgu transportaģentu meklējumiem vēsturiski tikusi pievērsta nepietiekama vērība, fokusējoties gandrīz vienīgi uz glioblastomām. Līdz ar to transportaģentu kandidātmolekulu lietderība tika vērtēta, izejot no to atbilstības tieši šim, specifiskajam audzēja tipam, nevis meklējot labāko modeli plaša spektra pielietojumam. Piemēram, vispirms tika vērtēta bora līmeņa attiecība audzējā un smadzenēs, audzēja un asiņu sastāva bora attiecības salīdzinājumam (kas ir svarīgi, ja terapiju piemēro ārpus smadzenēm esošiem audzējiem) pievēršot mazāku uzmanību.

Lai neitronu-bora terapija varētu efektīvi ārstēt vēzi, teikts rakstā, tai jāatbilst šādiem kritērijiem: (1) audzēja audiem jāpiesaista boru-10 saturošais aģents ievērojami lielākā proporcijā nekā apkārtējā ķermenī, koncentrācijai sasniedzot terapijai atbilstošu līmeni; (2) boru-10 jāaiztur audzējā, kamēr no asinīm un pārējā ķermeņa tam jāiztīrās; (3) boru-10 piegādājošiem sistēmiskajiem aģentiem jābūt ar zemu toksicitāti. Tāpat svarīgi, lai šo aģentu izgatavošana nebūtu pārāk sarežģīta un dārga.

Pašlaik izmēģinājumu stadijā ar cilvēkiem atrodas trīs komponenti bora nogādāšanai uz audzējiem, bet to izmantošana neitronu-bora terapijā pret glioblastomām, melanomām, galvas un kakla audzējiem nav bijusi īpaši sekmīga - ārstēšana lielākoties notiek paliatīvās aprūpes ietvaros vai audzēja pēdējās stadijās, neatstājot vērā ņemamu ietekmi uz izdzīvošanas ilgumu, salīdzinot ar ārēju jonizējošās radiācijas apstarošanu. Pēdējo 20 gadu laikā pētnieki sākuši izvērtēt neitronu-bora terapijas izmantošanu arī cita veida audzēju ārstēšanai, taču pētījumos nav tikuši tālāk par bora izkliedes novērtējumiem mazu dzīvnieku modeļos un arī šie meklējumi gandrīz neviens nav atbilduši metodei uzstādītajām pamatprasībām (sk. augstāk).

Atšķirībā no citu institūciju izstrādātajiem eksperimentālajiem kompontiem, Misūri universitātes Starptautiskā nano un molekulārās medicīnas institūta profesors F. Hotorns kā bora savienojumu nesēju izvēlējās no lecitīna un holesterīna mākslīgi konstruētas liposomas. Šim nolūkam tās ir īpaši noderīgas, jo, pateicoties palielinātai caurkļuvei un aiztures efektam, pasīvi uzkrājas audzēja šūnās.

Izmantojot īpaši konstruētās, ar borāniem pildītās nanoizmēra (diametrā~134 nm) liposomas, Hotorna komandai izdevās sekmīgi nogādāt boru (polihedrālu borānu un karborānu formā) peļu (līnija BALB/c) piena dziedzeru adenokarcinomā (epitēlija audzējs, tips EMT6). Bioizkliedes analīzes parādīja, ka vislabākos rezultātus varēja panākt ar divām injekcijām, kas tika veiktas ar 24h atstarpi. Lielākais bora īpatsvars audzējā, salīdzinot ar asinīm tika sasniegts 96h pēc pirmās injekcijas, taču terapijas "logs" bija vaļā jau sākot no 54h.

Neitronu-bora terapijas eksperimetu ietvaros liposomas dzīvniekiem injicēja astes vēnā. 54h pēc pirmās injekcijas saņemšanas vienu peļu grupu 30 minūtes ilgi apstaroja ar termāliem neitroniem. Rezultātā, salīdzinot ar kontrolgrupu tika sasniegta ievērojama audzēju samazināšanās (pelēm, kas saņēma vienu bora savienojumu injekciju - 424% apjoma pieaugums 14 dienā pēc apstarošanas salīdzinot ar 1551% pieaugumu kontrolgrupai). Eksperimentā, kurā peles saņēma divas injekcijas rezultāti bija vēl labāki (186% 14 dienā). Rezultāti bija līdzīgi arī pelēm, kuru apstarojuma laiks bija 60 minūtes (169% 14 dienā). No tā pētnieki secināja, ka terapijas efektivitāte pamatā ir atkarīga no laika ilguma, kādā tiek saņemts neitronu starojums.

Ideālā variantā, lai novērstu nevajadzīgus bojājumus, būtu labi, ja apstarošanas laikā bora koncentrācija veselos audos būtu cik vien iespējams maza. Tomēr, kā pētnieki bija paredzējuši, pēcinjekcijas laikā augsta bora koncentrācija tika novērota aknās, orgānā, kas kā peļu, tā cilvēku organismā veic nevajadzīgo liposomu pārstrādi. Neskatoties uz to, veicot atbilstošu apstarojamo dzīvnieku ekranēšanu un pozicionēšanu, terapijas laikā izdevās izvairīties no kādiem redzamiem neitronu plūsmas izraisītiem aknu bojājumiem, kā arī, veicot analīzes neatrada liecības par pašu liposomu toksicitāti.

Pētnieki norāda, ka neitronu-bora terapijas izpēte un terapeitisko aģentu pilnveidošana Misūri universitātē turpinās un viņi to jau piemērojuši arī citiem vēža tipiem, atsevišķos gadījumos sasniedzot pat pilnīgu saslimšanas remisiju. Savukārt, turpinot palielināt neitronu apstarojuma laiku, arī iedarbojoties uz EMT6 tipa audzējiem iegūti labāki rezultāti nekā tie, kas publicēti aplūkojamā rakstā.

"Ar mūsu izstrādāto neitronu-bora tehnoloģiju varēs iedarbīgi apstarot dažāda veida audzējus," stāsta Hotorns. "Šobrīd gatavojamies uzsākt eksperimentus ar lielākiem dzīvniekiem, kā piemēram suņiem un pēc tam arī ar cilvēkiem. Tomēr, pirms veicam pētījumus ar cilvēkiem, mums jāuzbūvē atbilstošas ierīces un telpas. Kad tas būs paveikts, Misūri universitātei būs pirmā šāda veida staru terapijas ierīce pasaulē."

Augšējā attēlā: ASV Nacionālās zinātes medaļas laureāts, profesors F. Hotorns ar vienu no eksperimentālajiem bora transportmolekulas modeļiem. Publicitātes foto.

Piezīmes:

(1) Neitroni, kopā ar protoniem veido atomu kodolus. Vienīgais elements, kura atoma kodolā nav neitronu ir ūdeņradis. Neitronam nav lādiņa, no kā arī cēlies tā nosaukums, bet masa ir tikai par 0,14% lielāka par protona masu.

Avots:

P. J. Kueffer, C. A. Maitz, A. A. Khan, S. A. Schuster, N. I. Shlyakhtina, S. S. Jalisatgi, J. D. Brockman, D. W. Nigg, M. F. Hawthorne. Boron neutron capture therapy demonstrated in mice bearing EMT6 tumors following selective delivery of boron by rationally designed liposomes. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2013; DOI: 10.1073/pnas.1303437110

© Atklajumi.lv. Pārpublicēt atļauts tikai ievērojot ŠOS NOTEIKUMUS.