Atklājumi.lv

Rapamicīns palēnina peļu novecošanu

Rapamicīns ir viela, ko izdala augsnes baktērijas un ko pirmo reizi atklāja Lieldienu salas augsnē - izrādās, tā pagarina dzīvi ne tikai raugam, mušām un tārpiem (tas bija zināms jau agrāk), bet arī pelēm. Eksperimenti, ko neatkarīgi veica trijās laboratorijās, parādīja, ka peļu tēviņi, kas sāka saņemt rapamicīnu jau diezgan lielā vecumā (600 dienas), dzīvo par 9%, bet mātītes - par 13% ilgāk nekā kontroles peles, kas šo vielu nesaņēma. Taču rapamicīnam ir kaitīgi blakusefekti, kas nepieļauj tā izmantošanu cilvēku dzīves pagarināšanai.

Rapamicīnu (rapamycin) ražo augsnes baktērijas Streptomyces hygroscopicus. Agrāk jau bija noteikts, ka šī viela pagarina rauga un bezmugurkaulnieku (mušu, tārpu) dzīvi. Pētot šī efekta cēloņus, zinātnieki atklāja, ka rapamicīns nomāc svarīgas, par TOR (target of rapamycin, "rapamicīna mērķis") sauktas regulatorās olbaltumvielas aktivitāti. Kā noskaidrojās, TOR šūnā regulē vairākus dzīvībai svarīgus procesus, ieskaitot šūnu dalīšanās tempu un olbaltumvielu sintēzes ātrumu. Zīdītājiem ir savs olbaltumvielas TOR variants, taču par tā ietekmi uz dzīves ilgumu līdz šim praktiski nekas nebija zināms.

Vēl vairāk, visi mēģinājumi ar farmakoloģiskām metodēm palielināt laboratorijas dzīvnieku dzīves ilgumu (šādus eksperimentus parasti veic ar pelēm) līdz šim vai nu izrādījās neveiksmīgi, vai arī ļāva nedaudz pagarināt dzīvi tikai vienam no dzimumiem (tēviņiem vai mātītēm), vai arī pagarināja kādas sevišķi tīras peļu ģenētiskās līnijas dzīvi - piemēram, uz specifisku, tikai šai ģenētiskajai līnijai, nevis visām vecajām pelēm kopumā, piemītošu "vecuma slimību" rēķina.

Šobrīd Nacionālais novecošanas institūts (National Institute of Aging, ASV) iegulda lielus resursus centienos panākt peļu dzīves pagarinājumu neatkarīgi no to piederības tai vai citai ģenētiskajai līnijai. Programmas Interventions Testing Program (ITP) ietvaros eksperimentus ar ģenētiski heterogēnām (dažādām) pelēm veic paralēli trijos pētījumu centros: Mičiganas un Teksasas universitātēs un Džeksona laboratorijā (The Jackson laboratory).

Rapamicīns bija iekļauts pētījumu programmā, jo jau agrāk tika novērots, ka TOR aktivitātes nomākšana modeļdzīvniekiem ar īsu dzīves ilgumu (mušām un nematodēm) izraisa vidējā dzīves ilguma palielināšanos. Pelēm rapamicīnu sāka dot vecumā, kas atbilst apmēram 60 gadu vecumam cilvēkiem. Tā nebija plānots. Kad peļu izmēģinājumu grupas visos trijos institūtos parādījās pasaulē, radās tehniskas grūtības ar rapamicīna pievienošanu barībai. Izrādījās, ka šī viela pārāk ātri sabrūk, ja to samaisa ar standarta peļu barību. Tāpēc nācās steidzīgi izstrādāt tehnoloģiju, kas ļautu rapamicīnu ievietot mazās kapsulās, no kurām viela pakāpeniski nokļūtu to apēdušo peļu asinīs. Attiecīgi, kad viss bija gatavs, peles jau paguva novecot. Taču, pateicoties šai tehniskajai nobīdei, rezultāti sanāca vēl interesantāki, jo palēnināt novecošanos vēlākās stadijās, acīmredzami, ir vēl grūtāk, nekā panākt to pašu efektu, iedarbojoties uz dzīvniekiem kopš jaunības.

Visos trijos institūtos tika iegūti līdzīgi rezultāti, kas liecināja - rapamicīns tiešām pagarina peļu mūžu. Vidējais mātīšu dzīves ilgums Džeksona laboratorijā, Mičiganas un Teksasas universitātēs palielinājās attiecīgi par 15%, 16% un 7% procentiem (vidēji par 13%); tēviņiem - par 5%, 8% un 15% (vidēji 9%). Rezultāti kļūst vēl iespaidīgāki, ja tos izteikt ar gaidāmo dzīves ilgumu pelēm, kas sasniegušas 600 dienu vecumu (kad tās sāka saņemt rapamicīnu). Šis rādītājs mātītēm, kas saņēma zāles, pieauga par 45%, 48% un 22%, tēviņiem - par 16%, 23% un 52%. Tiesa, Mičiganas un Teksasas universitātē rezultāti par tēviņiem sanāca ne pārāk "tīri", jo barības sastāvs izmēģinājuma un kontroles grupai jau no paša sākuma nedaudz atšķīrās. Iespējams, tieši tāpēc tēviņu izdzīvošanas līmenis izmēģinājuma un kontroles grupās sāka atšķirties vēl pirms izmēģinājuma grupa sāka saņemt rapamicīnu. Džeksona laboratorijā šo kļūdu nepieļāva: barības sastāvs visām pelēm bija absolūti identisks.

Trijas citas peļu grupas sāka saņemt rapamicīnu vēl agrākā vecumā - 270 dienas, taču šis eksperiments vēl nav beidzies. 2009.gada februārī, kad tika veikta rezultātu apstrāde, vēl dzīvas bija 49% mātītes un 32% tēviņu. Šobrīd visās trijās laboratorijās rapamicīnu saņēmušo mātīšu mirstība noteikti ir mazāka nekā kontroles grupā, bet tēviņiem rapamicīns mirstību noteikti ir samazinājis divās laboratorijas no trim. Acīmredzot rapamicīns ne tikai pagarina jau veco peļu dzīvi, bet arī samazina "vidējā vecuma" peļu mirstību.

Lai pārliecinātos, ka rapamicīna darbības mehānisms pelēm ir tāds pats kā bezmugurkaulniekiem, pētnieki izmērīja ribosomas olbaltumvielas S6 fosforilēšanās līmeni. Bezmugurkaulniekiem rapamicīns, kā mēs atceramies, nomāca TOR aktivitāti. Tas izraisa (ar vairāku starpposmu palīdzību) olbaltumvielas S6 fosforilēšanās līmeņa pazemināšanos. Tas ir viens no mehānismiem, ar kuru palīdzību rapamicīns galu galā palielina ribosomu darbību, t.i., olbaltumvielu sintēzi. Izrādījās, ka rapamicīnu saņēmušajām pelēm S6 fosforilēšanās līmenis ir pazemināts 4-5 reizes. Tas liecina par to, ka rapamicīna darbības mehānisms pelēm visdrīzāk ir tāds pats kā bezmugurkaulniekiem. Zāles palielina šūnu dzīvības procesus, kas, starp citu, izraisa ļaundabīgo audzēju veidošanās riska pazemināšanos (audzēji ir galvenais veco peļu nāves iemesls).

Ir vēl viena droša metode, kā pagarināt laboratorijas dzīvnieku (mušu, tārpu un peļu) dzīvi - ierobežota diēta. Ja dzīvniekiem neļauj pārēsties, viņi dzīvo ilgāk. Viens no iespējamiem iemesliem labvēlīgai ierobežojošās diētas ietekmei ir tāds, ka tā samazina TOR aktivitāti. Tāpēc var teikt, ka rapamicīns kaut kādā mērā "imitē" ierobežojošo diētu. Tomēr autori norāda uz divām principiālām atšķirībām. Pirmkārt, ierobežojošā diēta vienmēr izraisa dzīvnieku svara samazināšanos salīdzinājumā ar kontroles grupu, bet no rapamicīna svars nesamazinās. Otrkārt, ierobežojošā diēta pagarina dzīvi tikai tad, ja pelēm liek to ievērot jau agrā jaunībā. Pelēm, kas pirmās 600 dienas nodzīvojušas ar parasto diētu, nekādi barošanās ierobežojumu vairs nepalīdzēs.

Diemžēl šis pētījums pagaidām izraisa tikai tīri teorētisku interesi. Līdz efektīvu "zāļu pret vecumu" radīšanai joprojām ir tālu. Rapamicīnam ir daudz blakusefekti un tāpēc to nevar izmantot cilvēku dzīves pagarināšanai. Piemēram, tam piemīt imūndepresīva ietekme (tas novājina organisma imunitātes aizsardzību). Šobrīd ārsti preparātus uz rapamicīna bāzes izmanto imunitātes nomākšanai orgānu pārstādīšanai, kā arī vēlīno aknu vēža stadiju ārstēšanā.

Aleksandrs Markovs

Ilmāra Cīruļa tulkojums

Avoti:

1) David E. Harrison et al. Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice // Nature (16 July 2009). V. 460. P. 392-395. Doi:10.1038/nature08221.
2) Matt Kaeberlein, Brian K. Kennedy. Ageing: A midlife longevity drug? // Nature (16 July 2009). V. 460. P. 360-361. Doi:10.1038/nature08246.

Raksts pārpublicēts no elementy.ru

Brīvpieejas materiāls. Pārpublicēt atļauts tikai ievērojot ŠOS NOTEIKUMUS.